L'édifice central du musée était l'...
L'édifice central du musée était l'ancien Hôpital de San Carlos, construit sous la direction de José de Hermosilla et ensuite de Francesco Sabatini à la fin du XVIIIe siècle.
À partir de 1980, des travaux sont faits pour ouvrir un musée, le Centro de Arte Reina Sofía présente des expositions temporaires dès avril 1986.
En mai 1988, il est déclaré musée national par décret. Tomás Llorens en devient le premier directeur et va s'attacher à enrichir les collections en œuvres des grands artistes espagnols du XXe siècle, jusque-là sous-représentés. Une extension sera confiée à l'architecte français Jean Nouvel, les travaux commenceront e 2002 et elle sera inaugurée en 2005, augmentant la surface du musée de 60 %.
C'est un organisme autonome dépendant du Ministère de la Culture. Il se trouve dans la zone d'Atocha (près de la gare du même nom). Il est un des sommets du « Triangle d'Or de l'Art » espagnol (les autres sommets du triangle étant occupés par le Musée du Prado et le Musée Thyssen-Bornemisza).
Parmi les œuvres espagnoles, le musée héberge d'excellentes collections de Pablo Picasso (dont le célèbre Guernica), Salvador Dalí (comme Le Grand Masturbateur ou Le Visage du Grand Masturbateur), Joan Miró, José Guerrero, Antoni Tàpies, Lucio Muñoz, Luis Gordillo.
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